Der Verdauungstrakt ist neben der Haut am stärksten Umwelteinflüssen wie Bakterien und Viren ausgesetzt. Deswegen haben Zellen, die diese Barrieren zum Körperinneren bilden, auch besondere Abwehrmechanismen. Ein Forschungsteam um Professor Dr. Thorsten Hoppe hat nun gezeigt, dass die als Abwehrmechanismus bekannte RNA Interferenz, kurz RNAi, darüber hinaus auch eine Fehl- und Überproduktion von körpereigenen Proteinen in Darmzellen verhindert. Die Studie „ER-Associated RNA Silencing Promotes ER Quality Control“ wurde im Fachjournal Nature Cell Biology veröffentlicht.

RNAi ist in der Lage, RNA von Viren zu erkennen, zu binden und schlussendlich abzubauen. Dies unterbindet die Produktion viraler Proteine. Mit Hilfe von grün leuchtenden Proteinen und weiteren Analysen im Fadenwurm Caenorhabditis elegans konnte das Kölner Forschungsteam zeigen, dass RNAi darüber hinaus auch bei der Proteinproduktion in Zellen eingreift, um das Proteingleichgewicht (Proteinhomöostase) der Darmzellen zu erhalten. Die körpereigene Proteinproduktion startet mit dem Kopieren der DNA und der Erstellung des Bauplans, der Boten-RNA (mRNA), im Zellkern. Die mRNA wird danach zum Endoplasmatischen Retikulum (ER) geführt, wo aus dem Bauplan ein Protein hergestellt wird. Wie in einer Fabrik unterliegen die hergestellten Proteine einer strengen Qualitätskontrolle. Fehlerhaft produzierte Proteine werden aus dem ER geschleust und abgebaut, um zellulären Müll und weitreichende negative Folgen für die Physiologie und Funktionalität der Zelle sowie des Gewebes zu vermeiden.

„Wir haben beobachtet, dass der RNAi-Mechanismus gezielt Boten-RNAs am ER abbaut, bevor das Protein überhaupt hergestellt wird. Dies dient dazu das ER vor Überlastung durch ein zu hohes Produktionsaufkommen zu schützen“, sagt Dr. Franziska Ottens, eine der Erstautor*innen der Studie. Die Wissenschaftler*innen fanden also einen neuen Mechanismus, um die Produktion von Proteinen zu regulieren.

Das Zusammenspiel von RNAi und bisher bekannten ER-Qualitätskontrollsystemen scheint für die allgemeine Darmgesundheit wichtig zu sein. Dies zeigt sich darin, dass ein gleichzeitiger Ausfall beider Mechanismen die wichtige Barrierefunktion des Darms schädigt. Die Ergebnisse der Studie weisen zudem auf einen Zusammenhang zwischen der Qualitätskontrolle des ERs und dem Schutz vor Virusinfektion hin. Zum Beispiel nutzen RNA-Viren wie das Coronavirus das ER zur Vermehrung.

„Wir haben beobachtet, dass wir durch eine gezielte Überlastung des ERs die Viruslast deutlich unterdrücken konnten. Das Zusammenspiel aus Proteinhomöostase, RNAi und Virusinfektion könnte zukünftig ein wichtiger Ansatz für die Erforschung und Behandlung viraler Erkrankungen sein“, so der weitere Erstautor der Studie Sotirios Efstathiou, ein Doktorand Thorsten Hoppes Team.

Die Studie wurde am Exzellenzcluster für Alternsforschung CECAD der Universität zu Köln durchgeführt und von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen der deutschen Exzellenzstrategie sowie vom Europäischen Forschungsrat gefördert. Des Weiteren ermöglichte Unterstützung der Cologne Graduate School of Aging Research und der Alexander von Humboldt-Stiftung die Forschung.

Inhaltlicher Kontakt:
Professor Dr. Thorsten Hoppe
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thorsten.hoppeuni-koeln.de

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a.euteneuerverw.uni-koeln.de

Veröffentlichung:
ER-Associated RNA Silencing Promotes ER Quality Control, Efstathiou S, Ottens F, Schütter LS, Ravanelli S, Charmpilas N, Gutschmidt A, Le Pen J, Gehring NH, Miska EA, Bouças J, Hoppe T. Nature Cell Biology, 2022
https://www.nature.com/articles/s41556-022-01025-4#article-info
https://doi.org/10.1038/s41556-022-01025-4